記者3日從南開大學獲悉，該校元素有機化學國家重點實驗室陳弓教授課題組，開發了一種環狀多肽化合物的化學合成方法，讓困擾學界多年的“高難度多肽成環”反應實現高效、可控。作為環肽類分子合成化學領域的一個重要突破，該工作也為多肽類藥物的開發提供一種新穎的設計“工具”。

　　4月2日，介紹該工作的論文發表於國際知名學術刊物《自然·化學》(NatureChemistry)上。

　　這一方法採用了非常規的“碳氫鍵活化”合成策略，可克服長期困擾“多肽成環”反應的底物依賴性，並高效制備了具有新穎“苯環支撐架”三維結構的環肽化合物分子庫。初步的生物研究發現，實驗室隨機制備的包含40余種結構的“小型分子庫”中就存在一類對特定腫瘤細胞具有高活性的先導藥物化合物。這種高效的環肽合成方法有助於縮短多肽藥物的研發周期。

　　既有研究表明，讓鏈狀的多肽“成環”可以在結構堅固性，細胞跨膜性，代謝穩定性等多個方面顯著提高多肽的成藥性。已知的環肽類化合物具有包括抗腫瘤、抗HIV、抗菌、抗瘧、安眠、抑制血小板聚集、免疫抑制等多方面的生物活性。

　　然而，如何讓這些“大個頭”的多肽分子“定形”為理想的三維結構(環肽)並具有良好的藥理性質還有著巨大的挑戰。

　　“鏈狀多肽底物能否成環通常很依賴於其氨基酸的組成和最終成環的大小。很多鏈狀多肽十分‘倔強’，再怎麼‘使勁’也無法將其扣成環。要想解決這些問題我們就必須發展非常規的策略。”陳弓說。

　　受到環肽天然產物生物合成的啟發，陳弓課題組通過金屬催化對鏈狀多肽底物上原本非常惰性的烷基碳氫鍵進行選擇性活化，並和帶有碘取代的芳香氨基酸側鏈進行分子內偶聯從而生成各種環狀產物。

　　“基於碳氫鍵活化的反應方式是目前有機化學中非常重要和熱門的研究方向，其潛力巨大，但目前這類反應在實際合成運用中還有諸多的瓶頸。我們這一工作把鈀催化烷基碳氫鍵的活化反應巧妙地運用在復雜多肽的合成中，能‘馴服’很多難以成環的鏈狀多肽前體，讓它們‘乖乖’地關環。”陳弓說。

　　陳弓教授課題組及其合作伙伴希望，通過后續對該成環反應和生物活性篩選進行深度挖掘，發現更多具有良好先導藥物活性的新型環肽化合物，來應對目前具有挑戰性的生物靶點，以推動相關多肽藥物研發。

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