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华大智造刘健:跨界技术合作 探究基因奥秘

2018年11月07日18:18 | 来源:人民网-产经频道
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图为深圳华大智造科技有限公司执行副总裁刘健发表演讲

人民网北京11月7日电 今日,京东方全球创新伙伴大会-2018 (BOE IPC-2018)在北京盛大开幕,全球相关领域专家学者、企业高管齐聚北京,共同探讨物联网细分领域应用、技术及未来趋势。深圳华大智造科技有限公司执行副总裁刘健参加传感器论坛并发表演讲。

以下为演讲实录:

谢谢刘锋总,也谢谢京东方给华大一个机会来介绍华大智造做的事情。也谢谢大家,接下来能够听一下华大,可能跟大众媒体上看到的不太一样的工作。

取这个名字叫做跨界的技术,感知生命之源。为什么取跨界这个名字,之前来北京开会,大家说华大不是做测序吗,来智能制造、装备,开这个会干吗?当时大家不一定太了解,但是今天上午听到了王董事长、陈总、凯文反复提到基因测序的东西,就感觉这次还是比较新鲜。

我来自于华大基因,华大智造是华大基因下面的子公司,华大基因成立于1999年9月9号,成立的初衷就是为了参与人类基因组计划,这个计划花了30亿,有另外一个版本38亿美金做了一件事情,这件事情就是6个国家花13年30多亿测一个人的全基因组,这个就是号称可以和航空航天探测,以及和核物理爆炸齐名的大型工程。今天用华大基因检测之前13年的基因组的话,现在需要不到2天的时间,600美金,这就是行业的变化,就像凯文看到哪一个直线下降的趋势一样,这也是基因测序行业这几年发生的非常大的变化。

做完这个项目之后,做完第一个人类基因组,这个领域和这个方向就会被整个世界认知,这么多年里面,20来年的时间里,不论在医学还是在科研方面,还是在农业、司法刑事鉴定等方面都做了非常大的发展,这个行业也不断的在扩大。

刚才讲到,X—ray以及医疗行业不同的介绍。华大一直讲一个逻辑,就是感知生命之源,任何一个生命体,不论是在座的各位还是一个动物一个植物,都是来自于从DNA到RNA到分子再到细胞再到生老病死,最底下这一行讲的就是检测的工具,比如最开始在DNA RNA需要基因测序,在蛋白需要质谱,到组织个体才需要影像发现。大家讲到肿瘤,肿瘤用影像发现一个斑块之后往往肿瘤就到了晚期,因为它早期是来自于基因上的变化,现在基因测序在肿瘤方面已经开始进行攻关了。我们认为从DNA到RNA到个体的人影是精准的过程,望闻问切是循证医学的过程,这里面每一个环节都不可缺失,我们希望逐步通过大家一起的努力,做到把整个这个环节打通,做整个生命化的信息。我们做的就是基因测序板块。

华大基因是很大的集团公司,我们下面有些板块,有上市的华大基因,有华大智造、华大司法等板块。内部讲四个8年,第一个8年我们的华大基因还没有成立,是我们的董事长追随人类基因组等一些项目;第二个8年就是1999年成立之后参与第一个人类基因组计划,包括一系列的科研项目,在全球基因组领域奠定了很好的认知和基础。第三个8年是完成了很多大的项目,第一个基因组和千个人的基因组很大的项目,变成全球最大的基因组研究和服务的中心。最后从2013年之后的8年,实际上是我们自己产业上不断的发展的8年,包括有一个上市公司,收购了美国的一个上市公司,成立了华大智造,也包括在运营中国的国家基因库,全国四个国家级的基因库,中国有一个,也是全世界最大的。这是华大集团的发展过程。

我来自华大智造,华大智造成立于2016年4月13号,我们智造所做的事情从2013年开始了,收购了美国的纳斯达克的上市公司,这家公司通过非常好的技术做非常大的设备,提供基因测序方面的服务。我们看中它很好的技术,全资收购它之后开始孵化,2013年收购,2014年2015年看到它这两个设备非常非常大,第二个最大的这个设备1200万美元一套,这个在商业模式上我们做了转变就是做专业的设备。2015年做了第一台国产的自主知识产权的、临床级别的、量产级别的基因测序机,后面不断的耕耘,2016年发布的BGI 50,2017年两款,今年又发布了一款T7,在业内引起一些轰动,这就是华大智造,侧重于生命科学和基因组学里的共聚合平台。

我们通过收购也好,通过这么多年的不断的努力也好,我们在基因测序这个行业里边,在整个之前我们中国人的身份不太重的行业里面,我们留下了一些我们的印记,包括从1953年发现DNA之后有了第一代的基因测序,到2013年之后有了中国人在基因测序发展史上的印记。2018年有两家公司持续的不断得出产品, 上个月发布的MGISEQ—T7,一天的通量接近7个T,大家都有电脑,差不多是1个T左右,这个机器每天产出的基因序列的信息是7个T的水平,这也算是取得了一些成绩,给大家一个简单的汇报。

今天我们为什么会被京东方邀请来参加这个会议,因为我们跟京东方在基因测序的芯片方面做了一些合作,取得了一些很好的成绩。可能讲到基因测序,讲了这么多背景信息,基因测序怎么测的,这个地方通过几个视频给大家介绍一下,这个是我们核心测序的信息,基本的信息就是说在座的每一位都有3个G,相当于30亿的DNA的序列信息,怎么样把比纳米还小的ACGT一个个测出来呢,需要非常复杂的逻辑。(播放视频)现在大家看到的这个就是我们的测序芯片,这个是之前我们第一款测序芯片,现在比这个漂亮很多。大家视频上看到的点不到200纳米。在这个芯片上差不多几十亿个点,每个点都结合一个纳米球,大家看到的蓝绿色的就是NDA纳米球,它的基底就是我们的测序芯片。我们把DNA loading到芯片上,接下来通过光学的方法,通过激光激发NDA上的荧光标记,产生荧光标记之后ACGT对应不同的颜色标记,产生出不同的光,通过图象处理,把几十亿个点进行采集,进行一个图像的处理,最终去转化成ACGT的信息。大家看到每一个点上都有几百个BT的ACGT,把这几百个,有几十亿的几百个,乘起来就是几百G的基因测序信息,一张芯片能测出几人甚至几十人的基因全组信息,就是这样的原理。从九十年代到现在基因测序做到现在,很多公司做出很多的贡献,这上面有很多的LOGO。老实说,市场上有比较便宜的几百块钱的检测,问这个是不是基因测序,实际上这个是属于基因测序比较靠前的一些基于芯片的检测技术,根据已知的靶向基因测已知的信息的方法,其实是上一代的,不是真正测序,只是把已知的位点测出来的过程。这个市场也很大,在基因芯片2020年分析180多亿美金,到测序可能还有更大的一个市场。

我们重点讲一下这个芯片和半导体相关性技术的源头。这个是罗氏,罗氏能够高通量基因测序的鼻祖,最开始的方法,这就是它的芯片,下面的微光结构可以看到有44微米的槽,在这个芯片上它有几十微米的槽,一个槽里面有一个磁性的珠,上面结合DNA的片段,然后结合酶有机合成之后产生光,光通过光线导入到传感器上进行检测。十几年前的时候,这个是当初整个市场上大家很看好的一个发展方向,但实际上罗氏在几年前就停止了这个业务,基因测序是超定律的发展,接下来被后来的技术慢慢取代。

这个是另外一个公司ThermoFisher,它的测序技术及测序芯片,这个一个well底下有一个PH的传感器,每次ACGT机结合之后,对应不同的传感器PH的信息,就分析出来这个ACGT的信息,目前它的产品还活跃在市场上,但是这个技术是通过传感器的技术,在技术上也有缺陷,所以通量基本上偏低,在通量低的应用上是它主流的产品。

接下来讲的就是现在整个基因测序上占据了70%以上份额的公司,通过把NDA的片断结合到芯片上,然后在芯片上进行生化反应的过程,把NDA扩增,扩增以后通过光学检测的方法进行检测。它的在最开始的时候并没有在芯片上做图案化,而是通过光刻的方法制作一些图案。

我们经常会遇到一些问题,大家总觉得今天讲什么三代四代,实际上在测序里面我们讲NGS,就是高通量测序,现在所谓的三代四代我们叫做单分子测序。NGS的特点是会把DNA扩成一个球,原来的信息放大到300倍500倍,这样看一个ACGT信息的时候放大了300倍。而单分子测序就是没有放大。高通量测序主源性高,单分子测序是读长会长,为什么不能替代呢,因为本身它不到200个BP,很多时候外界有误读。另外一个角度,这上面几个最有代表性的PacBIO、ONT、Helicos都是2006、2007年时间段产出的公司,这个是不同的技术。PacBio是在芯片上形成一个孔。Helicos第一个上市的三代,检测单分子信息,但是它第一个商业化单分子测序的,也是2012年最早破产掉的一个公司。下面这个ONT是在半导体上面用一个生物的载体形成几十个纳米的孔,让DNA通过之后,通过电质子的变化检测DNA信息,也有在上面打固态的纳米孔进行检测。我们就像和京东方合作一样,之前可能不是一个领域的技术,跨界技术对当前的领域会带来很大的贡献。

讲完其它的也讲一下我们的技术。我们的特点是说,我们是在加载之前对于芯片进行扩增,我们的特点就是永远是拷贝最原始的DNA形成这样一个球。下面就是我们芯片制作的中间过程,在右边看到的就是12寸的晶圆,通过光刻,在上面光刻成大小的区域,区域经过表面修饰之,只有红色的区域能够抓住DNA纳米球,通过荧光标记的方法产生荧光。上面这个地方是我们的前臂,这个芯片只有25×75毫米,上面40亿的小点,我们会把每一个基因片断读出来,一个片断上读300个基因信息,再乘40亿就是上千亿的信息,这就是我们基因测序的技术。那是我们当时收购它的时候最原始的芯片,我们的芯片到今天比原始上有了很大的提升,包括玻璃的材料,都和京东方开始了很好的合作和接触。

前面讲了很多,给大家看一个真实的情况,真实的时候NDA纳米球在我刚才讲的这个硅的芯片上,在光学上加了荧光标记之后长什么样子。这个是高速摄像机在高倍显微镜拍的DNA纳米球的显像过程。这上面一个个的点就是200纳米的DNA纳米球为有规则感呢,是因为芯片上有光刻的工艺,只有这些区域能够抓住纳米球,通过光让它在上面产生不同的光,不同的光对应着基因测序的不同的信息,通过图象处理就能读出每一个信息,一层层读出来之后就知道整个基因测序的信息。

说起来很简单,从光机电液,通过有机合成、酶再到半导体工艺的芯片,我们做了大量的工作,大量的合作伙伴做这样的事情,我们和BOE的好几个合作项目都在开展。希望到明年的时候,数十万片的合作有量产的过程。

其实测序的时候,测序的载体有血液、毛液、样本,甚至吃饭喝水,手拿了杯子,拿杯子的时候手上就有脱落的组织细胞到了杯子上,只要这个细胞里有细胞核,细胞核里有染色体就有DNA,提取到DNA就可以测序。这是我们现在的一些华大自己有的产品,像这个机器里面大家可以想象就是说,大家看电视也好,看很多生物学家也好,他们都会拿一移液枪一点点液体移过来移过去做很多的实验,有很多小的机器,我们把所有小的机器把液体移来移去的过程全部自动化掉,在这个机器里面。现在基于TFT的技术,在座的比我更专业更熟悉的技术,已经能够做到在某些场景下达到和它一样的作用,我们这个视频,是基于TFT的芯板,大家看到这一个个的液滴,实际上就是通过TFT表面张力的变化,把液体从液滴里面移来移去,混在一起,摇动,这就是跨界技术所带来的变化,我们在这方面也已经有从事一些研究和合作。

所以说再回到测序上来讲,我们有几百人的研发队伍,包括在湾区我们有100多人研发的队伍在,包括国内有几百人的研发队伍。这里面涉及的学科非常非常多,就包括化学的东西,包括半导体上的东西,包括光学、机械、算法、电子,方方面面才能把非常复杂的纳米级别的东西读清楚,这是非常交叉学科的东西。我们接触了不同领域的人,包括和半导体的合作,包括像LED、光学、显微成像等跨界的技术,来一起去真正的实现微观尺度上的了解。

我们华大,包括从基因测序到今天,我们每一位从事这件事情的人,不论有什么样的消息,每个人都非常坚持非常自豪的在从事着我们这样的工作,这句话对我们是很大的鼓舞。大家有不同的意见可以更正,我们认为全球服务范围之内,在今天只有这两个国家,只有三个公司可以量产临床级别的测序仪,就是拿到过FDA。量产是百亿级别才能叫量产。讲到这里,我对于我们现在所从事的这些工作,也包括之前和在座的各位的合作,都认为是非常自豪的。我们也是用了差不多5年多的时间,实际上真正商业化是从2016年1月1号开始发货,到今天为止取得了一定的成绩,今天也想和大家稍微分享一下,目前我们量产的各个版本的基因测序仪在全球使用的情况。

截止到今天,我们已经在全球16个国家发货安装了964台机器,然后现在是有4个不同的版本,但实际上已经又发布了一款新的机器,在中国现在只有4个省还没有我们的机器,几乎所有的省、自治区、直辖市都有了我们机器的布局。今天上午的时候,王董事长讲了一句话我印象特别深刻“你今天觉得非常简单的美好,实际上是基于你我大家合作的不断的努力”,所以在这里非常感谢京东方给我们一个合作机会,很多这样的企业一起合作,跨界的应用,让我们的产品不断的迭代和更新,希望在座的其它的公司如果我们有结合点,也可以进行合作。

再次感谢京东方给这样的机会,谢谢大家!

(责编:史雅乔、李昉)

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